编者按：2023年12月9～12日，第65届美国血液学会（ASH）年会在美国圣地亚哥（San Diego）以“线上+线下”的形式盛大召开。作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，全球血液学领域专家学者将汇聚于此，共同探讨血液学疾病最新基础前沿、新治疗手段及方案、疾病管理策略等。在本届ASH年会上，浙江大学医学院附属第一医院金洁教授团队口头报告了一项题为《IL1RAP-特异性T细胞衔接器（TCE）抗体可有效清除急性髓系白血病（AML）的白血病干细胞（LSC）》的研究。《肿瘤瞭望》有幸在现场采访到金洁教授，请她就该研究及其相关内容进行解读。

 

 

 

LSCs是启动和维持AML自我更新的原始细胞。因为它们对治疗有很强的抵抗性，因此常常是治疗失败的原因。由于缺乏特异性抗原（Ag）及其静止性质，LSCs一直难以靶向和消除。IL1RAP在大多数人AML细胞系和原代母细胞上高度表达，包括富含LSC的CD34+CD38-细胞，但在正常造血干细胞（HSC）上极少表达。为了利用这一观察结果，研究者提出了产生抗IL1RAP/CD3 TCE的双特异性抗体，称为BiF002。

 

 

在体外研究中我们证实了BIF002表现为IL1RAP依赖的激活T细胞，并且成时间，BIF002剂量，效应细胞肿瘤细胞比例（E:T ratio）相关的介导肿瘤杀伤。

 

为了测试BIF002在体内的抗白血病活性，我们首先将表达萤光素酶（luc）的MOLM13细胞移植到NSG-SGM3（NSGS）小鼠中。结果发现，采用T细胞+1ug BIF002处理的小鼠在D29时体内肿瘤减少较其他组相差100倍，并且总生存期（OS）较仅采用T细胞治疗（34 D，P=0.0019）和T细胞+0.1ug BIF002（治疗31 D，P=0.0018）相比，显著延长（57 D）。

 

在患者源性异种移植物（PDX）模型中，同样显示出显著的治疗优势，采用T细胞+BIF002的治疗，表现为更低的肿瘤负荷和更长期的生存，与采用对照抗体（26 D，P=0.0003）、单独BIF002（25 D，P=0.0003）或T细胞+对照抗体（30 D，P=0.0003）处理的对照相比，总OS显著延长（46 D）。在第二个评估LSCs杀伤的PDX模型中，将复发的复杂核型AML患者的细胞移植到NSG小鼠中，并进行了二代移植。除了一代老鼠明显的治疗优势外，二代移植模型中，接受采用T细胞+BIF002处理组细胞的小鼠在外周血中未检测到白血病细胞，并且在未进一步治疗情况下存活超200天，而所有vehicle（中位数26 D，P=0.0004）和T细胞+对照抗体（中位数26 D，P=0.0002）处理的对照组均死于AML，提示BIF002对LSCs的清除作用。重要的是，在正常和白血病小鼠中单独或与活化T细胞一起使用BIF002后，未观察到明显的造血或非血液学副作用。

 

 

该研究提供了BIF002（一种新型抗IL1RAP/CD3 TCE）在消除AML细胞，包括LSCs方面的亚纳摩尔级效力和有效性证据。BIF002目前正在进行IND-enabling研究。

 

 

金洁教授：IL1RAP在髓系白血病中高度表达，可以占到80%～90%。因为它在AML肿瘤细胞表面表达，因此可以作为抗体治疗的一个非常好的靶点。

 

金洁教授：IL1RAP除在髓系白血病中高表达外，在髓系白血病的干细胞中也呈高表达，而在正常的干细胞中不表达，因此，相较在正常干细胞中也可能有少量表达的CD123、CLL-1，基于IL1RAP制成的抗体可更精准靶向白血病的干细胞，而不影响正常干细胞。我们通过白血病的小鼠模型，特别是二次移植的小鼠异种移植物（PDX）模型，发现IL1RAP在白血病的干细胞中呈高表达，在进行抗体处理后，其干细胞则会被清除。因此，说明IL1RAP在白血病的干细胞表达方面有非常大优势，如果将其制成抗体或者CAR-T治疗，那么对干细胞的清除会比较好。

 

金洁教授：我们预测IL1RAP将会是一个比较好的CAR-T靶点，因为它对白血病干细胞的清除比较好，而对于正常干细胞的损伤小，因此副作用会比较小，同时脱靶效应也比较少，因此这也是它的优势，我们也正在进行该方面的研究。未来我们一方面可以将其与CD3结合制成双靶点抗体，作为治疗髓系白血病很好的免疫疗法；另一方面也可以制成靶向IL1RAP的CAR-T治疗，这样在髓系白血病，特别是复发/难治性白血病中，将有非常好的应用前景。