编者按：近年来，激素受体（HR）阳性早期乳腺癌的内分泌治疗取得了众多进展，并在临床实践中积累了大量的真实世界数据和经验。近日，“乳腺癌真实世界病例比赛”在春城昆明顺利举行。《肿瘤瞭望》邀请了陆军军医大学第一附属医院（西南医院）唐鹏教授、武汉市中心医院江学庆教授和钟源教授，从HR阳性患者的复发风险和预测工具，以及绝经前/年轻和绝经后/老年患者的内分泌治疗选择及全程管理等，全方位分析早期乳腺癌的内分泌治疗策略。
HR阳性早期乳腺癌，近期和远期复发风险持续存在
激素受体阳性早期乳腺癌的近期复发风险主要体现在术后2~3年里有一个复发高峰期，并且会持续存在，在此期间要注重坚持内分泌治疗。远处转移是复发的主要类型，会严重影响患者生存。在开始两三年的早期复发风险期，如何降低远处转移是非常重要的。一般在头五年一定要坚持进行内分泌治疗。内分泌治疗五年以后所有的患者都面临远处复发转移的风险，从一些临床数据看，八至十年以后复发风险才会下降并趋于平稳，但其复发转移风险仍是持续存在的。
五年内分泌治疗结束以后，乳腺癌的死亡率与远处复发率基本上是一致的，累计的死亡风险仅在几年内可能会低于远处的复发率。因此，复发风险的预测在临床上就显得比较重要，要结合临床病理特征和精准医疗的一些工具来进行判断。评判近期0~5年的复发风险，一般按照St.Gallen的风险评估分层的方法，还有基于STEEP分析的风险评估数学模型。有一些数学模型也可以评估5-10年的远期复发风险，比如CTS5模型，但准确性不是很高；此外还有其他一些网络预测和基因预测的工具等。这些风险预测方法只能作为临床实际工作的参考，距离完全投入临床使用还很远。
绝经前/年轻HR阳性乳腺癌，高危患者应强化AI起始治疗
据统计，我国乳腺癌发病率已高居女性肿瘤的第一位，乳腺癌的诊断和治疗受到广泛关注。实际上我国的乳腺癌发病情况和欧美国家是有明显区别的。首先是发病的中位年龄不同。欧美国家乳腺癌中位年龄是60-65岁，而且2/3以上的患者都处于绝经后状态，而我国恰恰相反，大概有接近2/3的病例处于绝经前状态，中位年龄大概是45-55岁。复旦大学附属肿瘤医院的数据显示56%的患者属于绝经前状态。在绝经前的患者中，有接近2/3的病例是HR阳性，其比例达到66%。其次，我们知道年轻是乳腺癌的高危因素，越年轻的患者恶性程度就越高，具体表现为分期晚，Ⅲ期和Ⅳ期患者、淋巴结转移患者的比例会明显增加。
对于绝经前的HR阳性患者，其内分泌治疗的常规选择包括TAM和AI。2017年SABCS大会上，SOFT和TEXT研究证实在此基础上联合OFS是有绝对获益。但是，究竟应该选择OFS+TAM还是OFS+AI？通过TEXT&SOFT研究9年随访数据可以进一步看到，相较于OFS+TAM ，OFS+AI组患者的DFS绝对获益率更高，达到了4.3%，OS绝对获益率也达到为1.8%。虽然OS没有体现出明显的统计学差异，但实际上可以看到潜在的获益趋势。2018年在ESMO上发布了HOBOE-2的研究结果也可以看到，相对于OFS+TAM， OFS+来曲唑的治疗可以给病人带来7.8%的绝对获益。这个研究进一步印证了OFS+AI不仅优于单药他莫昔芬，也优于OFS+他莫昔芬。实际在临床当中，年轻属于患者的高危因素，对于此类患者我们更推荐使用起始AI的强化内分泌治疗策略。
绝经后/老年HR阳性乳腺癌，可耐受患者应延长AI治疗
中国乳腺癌的发病率是逐年提高的，同时激素受体阳性的乳腺癌患者占总乳腺癌人群的50~60%，是很大的一部分。现在随着中国人口的老龄化，绝经后的老年乳腺癌患者的人数也逐渐在增加。HR阳性老年乳腺癌主要是有以下特点。首先是存在长期的复发风险。乳腺癌术后两三年之内有一个复发高峰，到七八年的时候会有另外一个高峰；但是HR阳性乳腺癌十至二十年后仍然有复发风险，所以说HR阳性乳腺癌复发风险长期存在，老年患者应该也不例外。第二是按照目前的循证医学证据，绝经后/老年患者可以延长内分泌治疗以增加远期生存获益，其服药的时间会更长。老年乳腺癌患者容易合并高血压、高血脂、糖尿病、肾功能不全、骨质疏松等疾病，在长期用药过程中要注意不良反应的监控。
目前越来越把乳腺癌当作慢性病进行管理，特别是对于预后相对较好的HR阳性早期患者，目前趋向于通过强化内分泌治疗增加患者获益。对于绝经后患者的延长治疗，最经典的是MA.17研究，5年TAM后延长5年AI，可以明显降低复发风险。后续有一个延长试验是MA.17R，是在5年AI基础上延长5年AI，发现可以进一步降低大于30%d 复发风险。此外，也有一些研究将绝经后患者服用5年AI和十年AI进行对比，发现延长治疗也是有明显获益的。所以，目前的指南推荐对于淋巴结阳性等高危的绝经后患者，如果没有明显的服药禁忌症，可以考虑延长AI内分泌治疗。
对于HR阳性患者，内分泌治疗5年结束以后，很多患者在术后5-20年依然存在远处复发转移的风险，如果没有进一步的内分泌治疗，统计数据显示T1N0期的乳腺癌的5-20年的远处复发转移的风险大概有14%，T2N0期的远处转移风险有21%，甚至可以达到23~47%，所以，HR阳性乳腺癌患者的复发风险是持续存在的。结束五年的内分泌治疗以后，乳腺癌的死亡率和远处复发率是一致的，累计死亡风险仅在前面几年会低于远处复发率。
对于绝经后HR阳性的早期乳腺癌患者，延长内分泌治疗的获益颇多。在NCCN指南中， MA.17研究数据提示延长来曲唑的治疗可以使患者显著获益。延长来曲唑内分泌治疗的临床获益是很多的，而且耐受性比较好。对于绝经后HR阳性的高危复发风险患者，优先考虑延长治疗去降低远处复发转移的风险。MA.17R研究证实延长来曲唑治疗到10年，可以降低34%的复发转移风险，无论是三苯氧胺序贯AI或者起始AI都显示10年来曲唑治疗效果更好。同时，这三个研究也提示延长治疗具有良好的耐受性，并没有因为显着的不良反应而停药。不同的治疗方法降低远处复发转移风险的效果是不一样的。单纯的5年内分泌治疗还不足以够降低HR阳性早期乳腺癌患者的复发和死亡风险。
加强乳腺癌全程管理，提高内分泌治疗依从性
内分泌治疗的年限可以到5-10年，在这样一个漫长的过程中，不良反应是影响患者内分泌治疗依从性的重要因素。我们要根据不同的药物选择去关注不同的不良反应。对于绝经前的低危患者，使用他莫昔芬时主要关注子宫内膜的问题。我们中心会每半年让患者复查彩超，一旦子宫内膜的厚度超过了10mm，则会建议患者采用药物或物理刮宫以除外癌变。如果是年轻的、淋巴结阳性等高危患者，我们会采用OFS+AI方案，就要针对OFS和AI进行不良反应的监控。卵巢抑制后患者可提前进入到绝经状态，加上AI治疗则可能会出现血脂异常、骨质疏松等，所以需要每半年常规复查血脂和骨密度，根据检测结果和指南指导进行处理。另外一个影响依从性的是患者的心理因素，必要时可以借助心理医生进行专业的心理疏导。最后还有一个非常重要的因素就是家庭和社会，需要给予这些患者更多的关注和理解，帮助他们度过漫长的内分泌治疗期。
一个好药没有按照疗程吃完，其疗效是要大打折扣的。服药的过程中肯定有某个原因才让病人中断了吃药。导致其治疗中断的原因很大一部分是这些药物的副作用。因为激素治疗是一个长期的服药过程，绝经后/老年HR阳性患者大部分可能存在骨质疏松、心血管疾病等。AI类药物最大的副作用就是可以导致骨流失，所以，在服药的过程需要医生全程监控病人的骨密度变化。如果在服药过程中，病人出现了T值明显的降低，达到小于2.5的水平，我们建议给予双膦酸盐进行预处理，以减小骨折发生的风险。
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