Dean Fennell， MD

英国莱斯特大学

 

III期CONFIRM临床试验(NCT03063450)的初步结果显示，与安慰剂相比，纳武利尤单抗显著改善了复发恶性间皮瘤患者的总生存期(OS)和研究者评估的无进展生存期(PFS)。

 

CONFIRM试验是首项在复发性间皮瘤患者中开展的抗PD-1免疫检查点抑制剂和安慰剂对照的III期试验。CONFIRM纳入既往接受过至少一种治疗、不可切除、组织学证实转移性间皮瘤的成年患者，2:1随机分配至纳武利尤单抗组(n=221)或安慰剂组(n=111)。两组患者的基线特征很平衡，纳武利尤单抗组中PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥1%的患者略多(37% vs. 29%)，两组大部分患者(95%)的间皮瘤是胸膜起源。主要终点是OS和研究者报告的PFS。这项研究计划入组336例，随机332例患者时因COVID-19而暂停，但此时事件已足够，因此决定停止研究。

 

CONFIRM研究设计

 

纳武利尤单抗治疗对OS有益处，中位OS分别为9.2个月(95% CI: 7.5-10.8) vs. 6.6个月(95% CI: 5.0-7.5) (HR=0.72；95%CI:0.55-0.94；P=0.02)。纳武利尤单抗组的12个月OS率为39.5%，安慰剂组为26.9%；

 

CONFIRM研究：OS

 

PFS数据也是纳武利尤单抗组更佳(HR=0.61;95% CI: 0.48， 0.77；P<0.001)，研究者评估的PFS分别为3.0个月和1.8个月(HR=0.61; 95% CI: 0.48-0.77；P<0.001)，两组的12个月PFS率分别为14.5%和4.9%；OS数据尚不成熟，因为目前只分析了约80%的目标事件，而PFS数据已成熟；

 

CONFIRM研究：PFS

 

根据PD-L1状态对患者进行分层；然而，没有具有统计学意义的证据支持PD-L1 TPS作为患者选择的预测性标志物；PD-L1阳性患者中，研究组和对照组的中位OS分别8.0个月和8.7个月(HR=0.95；95% CI: 0.51- 1.76; P=0.864)。对于PD-L1阴性患者，中位OS分别为9.0个月和6.4个月(HR=0.74；95% CI: 0.51-1.08；P=0.115)；

 

不同组织学亚型的疗效：上皮样间皮瘤患者从纳武利尤单抗治疗中获益，两组中位OS分别为9.4 vs 6.6个月，OS的HR值为0.71 (95% CI: 0.53-0.95；P=0.021)，12个月OS率分别为40.0%和26.7%。然而，这种OS获益在非上皮样间皮瘤患者中未观察到，中位OS 5.9和6.7个月(HR=0.79;95% CI:0.35-1.79；P=0.572)，12个月OS率分别为34.6%和30.8%；

 

CONFIRM研究：上皮样型 vs 非上皮样型

 

纳武利尤单抗组治疗时间的四分位数为84天，安慰剂组为43天。纳武利尤单抗组接受进一步免疫治疗者占1.4%，安慰剂组为12.6%。

 

纳武利尤单抗组和安慰剂组的任何级别不良事件(AE)发生率皆为94%，≥3级AE发生率分别为45%和42%；≥3级严重AE发生率分别为36%和39%。纳武利尤单抗组因严重AE死亡的比例为3.6%(5例)，安慰剂组为5.3%(4例)。

 

CONFIRM研究：不良事件

 

研究作者、英国莱斯特大学Dean Fennell在报告中总结道:“纳武利尤单抗是一种安全有效的治疗方法，应该被认为是复发间皮瘤患者的一种新的治疗选择。”

 

在WCLC主席研讨会上，澳大利亚悉尼大学韦斯特米德医院Rina Hui担任CONFIRM研究的点评者，她称免疫检查点抑制剂治疗复发间皮瘤的III期阳性结果是“期待已久的进步”。III期CONFIRM研究是一项阳性结果的研究，达到了两个生存终点，12个月生存率提高了12.6%。然而，哪些间皮瘤患者能从免疫治疗中获益，CONFIRM并没有发现明确的预测性生物标志物。

 

在此之前，关于复发间皮瘤的挽救性治疗数据有限。绝大多数复发间皮瘤的免疫治疗研究是小规模的1b期和II期研究，除了CONFIRM之外，唯一一项复发性间皮瘤免疫治疗的III期研究——PROMISE临床试验中，二线PD-1帕博利珠单抗与单药化疗相比，在PFS或OS方面没有获益。

 

Rina Hui还指出CONFIRM招募了多达332例的患者的优点，其中很大部分患者既往接受了多线治疗。

 

虽然CONFIRM没有发现PD-L1具有预测免疫治疗获益的作用，但这个结果并不令人惊讶，因为PD-L1作为间皮瘤的预测生物标志物一直存在争议。一些II期研究显示PD-L1阳性的间皮瘤患者的治疗结果更好，而另一些研究则没有这种发现，CONFIRM研究中PD-L1阳性患者的比例远低于之前的研究，只有70%的肿瘤可评估PD-L1状态。

 

至于不同的组织学亚型，纳武利尤单抗在上皮样亚型中观察到显著的临床获益，OS的HR值为0.71，P值0.021；而非上皮样间皮瘤更具有侵袭性、更易对化疗耐药，CheckMate 743研究中化疗组的生存曲线急剧下降，因此很多患者在化疗后都不能参加后续的临床试验，这就解释了为什么CONFIRM研究中，非上皮样亚型只占12%。

 

CheckMate 743研究(NCT02899299)对比了一线纳武利尤单抗+伊匹木单抗和化疗，双免疫方案使非上皮样亚型患者的获益增加可能与PD-L1水平高相关。在CONFIRM中，非上皮样亚组的样本量可能太小，因此无法检验两种亚型的治疗结果的差异。尽管如此，Rina Hui仍考虑将纳武利尤单抗用于非上皮样间皮瘤的挽救性治疗。

 

Rina Hui点评CONFIRM研究

 

Rina Hui提出，未来间皮瘤的免疫治疗还有很多东西需要探索，其中包括：

 

由于CONFIRM研究设计是安慰剂对照，并非将传统治疗方案作为对照，纳武利尤单抗是否比二线单药化疗或二线吉西他滨+VEGF抑制剂雷莫芦单抗的疗效更好，仍存在疑问；

 

如果一线治疗中使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗，那么应该采用那种方案作为挽救性治疗？对于接受铂-培美曲塞化疗作为一线治疗的间皮瘤患者，纳武利尤单抗单药现在可以作为二线选择，或二线化疗后的三线治疗选择；

 

未来需要确定可预测免疫治疗疗效的生物标志物，开发其他挽救性治疗方法，期待其他一线免疫联合治疗的研究结果尽快发布。

 

参考文献

1.Fennel D， Ottensmeier， Califano R， et al. Nivolumab versus placebo in relapsed malignant mesothelioma: preliminary results from the CONFIRM phase 3 trial. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2020 World Conference on Lung Cancer; January 28-31， 2021; Virtual. Abstract PS01.11.