现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第26期，两位教授为读者带来“EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者一线接受奥希替尼治疗的OS：基于美国数据库中的队列研究及标志物分析”的解读。研究结果近期发表于Journal Of Thoracic Oncology杂志。

 

 

在美国，肺癌位居恶性肿瘤死亡率第一位，发病率第二位。80%的患者诊断时为NSCLC。在过去10年，早诊早治以及基于循证医学的治疗策略改善了肺癌患者预后。在北美，15%左右的NSCLC患者携带EGFR突变，靶向治疗是这部分患者优先考虑的治疗选择。III期FLAURA研究中，一线给予奥希替尼和一代EGFR-TKI治疗的中位OS分别为38.6个月和31.8个月。但在真实世界中评估奥希替尼一线单药治疗的疗效及预后的数据较少，而这部分数据往往在临床实践中更加重要。因为临床试验中，高龄、有合并症、PS评分较差的患者的预后更差，而这些人群通常是被排除临床试验入组。因此，我们进行了这样一项回顾性临床研究，利用美国大型肿瘤数据库，评估在真实世界中奥希替尼一线治疗携带EGFR突变的晚期肺癌患者的疗效。

 

研究使用了三项大型肿瘤电子健康记录数据系统的数据：Flatiron和COTA以及ConcertAI。纳入从2018年4月至2022年10月诊断为EGFR突变且一线接受奥希替尼单药治疗的晚期非小细胞肺癌患者。主要研究终点为真实世界中的OS。年龄大于等于18周岁，携带19del或21L858R突变，研究基于年龄、种族、EGFR突变类型、是否存在P53共突变、是否有脑转移、是否有肝转移等进行亚组分析。

 

共计1323例患者纳入分析，中位随访时间20.0个月，中位年龄70周岁，68.8%的患者为女性，17.2%的患者PS评分大于等于2分。白人、亚裔、非洲裔患者占比分别为60.5%、13.3%和8.4%；基线有脑转移和肝转移患者占比分别为36.1%和15.1%。

 

 

在整体人群中，1年、2年、3年、4年、5年的OS率分别为79%、58%、41%、28%和18%。真实世界的中位OS为28.6个月，29%的患者在开始二线治疗之前出现死亡，这部分患者的中位治疗持续时间为8.1个月，4%的患者未接受后续任何治疗。

 

 

与PS评分0~1分的患者相比，PS评分0~1分，2分和3分的患者，4年OS率分别为30%，22%和5%；中位OS分别为31.0个月、21.0个月和12.8个月，与PS评分0~1分的患者相比，PS评分2分、3分的患者，HR分别为1.66和2.76；基线有脑转移和无脑转移的患者，2年OS率分别为51%和61%，5年OS率分别为22%和17%，中位OS分别为24.3个月和30.4个月；基线有肝转移和无肝转移的患者，5年OS率分别为7%和20%，中位OS分别为19.3个月和30.4个月；携带19del和21L858R突变的患者，5年OS率分别为27%和8%，中位OS分别为32.8个月和24.9个月；合并p53突变和不合并p53突变的患者，5年OS率分别为14%和27%，中位OS分别为25.7个月和32.9个月；年龄小于65周岁和大于65周岁的患者，2年OS率分别为60%和56%，5年OS率分别为16%和19%，中位OS分别为30.2个月和27.0个月。

 

 

韩宝惠教授：近年来，基于真实世界的研究越来越受到重视，主要原因是真实世界的研究数据能够更加真实且客观地反映临床实践。现代医学的重要环节是“循证”，而随机对照临床试验产生了最高级别的循证依据。由于随对照临床研究在入组时均有严格的入排标准，导致相当一部分患者无法进入临床试验。这部分患者包括高龄、存在合并症如肝炎、心肺功能差、COPD以及PS评分较差的患者，这部分患者在临床实践中经常能够遇到，但临床试验不能够提供相应的答案。因此，基于真实世界中的研究来回答这些问题非常重要，临床试验和真实世界中的研究形成互补关系。此外，需要注意的是，在真实世界中，由于很多具有不良预后因素的患者被纳入进来，因此，真实世界中，患者的疗效可能受到一定的影响。在这项研究中，研究者借助于真实世界中的大型肿瘤数据库，分析了携带EGFR敏感突变患者一线接受奥希替尼单药治疗的疗效，与FLAURA研究的数据互为补充。同时，该研究的亚组分析也发现了几个不良预后因素，如脑转移、21L858R突变、肝转移、合并p53突变等，这部分患者接受靶向单药治疗效果更差，这与临床实践经验相吻合。

 

需要注意的是，研究中，29%的患者在开始二线治疗之前出现死亡，提示这部分患者一线单药的效果不佳，可能需要接受强化治疗，而FLAURA-2研究模式所提供的与化疗的联合模式、Automan研究(奥希替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效及安全性的I/II期临床研究)提供的与抗血管生成的联合治疗模式及与局部治疗的联合治疗模式，有可能适更加用于这部分患者。

 

钟华教授：真实世界研究最重要的价值在于真实的反映了临床诊疗实践，临床试验因设有严格的入排标准，虽然具有良好的内部一致性，产生的证据级别较高，但严格的入排标准将相当一部分患者排除在外，导致患者的代表性受到影响，研究结论能否外推到更广阔的人群中需要进一步探索。在这种情况下，真实世界中的研究数据便非常重要，数据更加贴合临床诊疗实践。此外，真实世界中的大型数据库还拥有另外一个优势，即借助较大的样患者体量，对罕见亚型进行分析。需要注意的是，真实世界研究中，由于并不围绕特定的研究假设，设定固定的数据采集模式，因此信息缺失非常常见，这为基于真实世界的数据分析提出了一定的挑战。本研究的亚组分析发现了几个预后不佳的亚组，包括基线有脑转移的患者预后更差，尤其是有症状的脑转移患者，这也再次验证了业界的共识。该研究还发现，存在肝转移的患者显著影响预后，其对预后的影响甚至超过脑转移，提示对于这部分患者，可以适当考虑联合化疗等强化治疗手段。该研究有两个地方需要注意：首先，研究者仅报道了疗效数据，但并未报道在真实世界中的安全性数据与注册性临床研究是否吻合；其次，耐药机制数据并未报道。三代靶向药物最常见的耐药机制包括C797S突变、MET扩增等，相应的耐药机制在真实世界中的比例如何？接受不同治疗后疗效如何？有赖于进一步分析。

 

 

参考文献：

DOI：10.1016/j.jtho.2025.04.010