2025年12月4日，由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队领衔，依托乳腺癌精准治疗协作组(BCTOP)，一项名为LINUX(BCTOP-L-M05，NCT05594095)的多中心、随机、对照Ⅱ期平台研究发表于顶级期刊《肿瘤细胞》(Cancer Cell)(IF=44.5)。该研究基于“复旦腔面四分型”(SNF分型)的精准治疗策略，首次在临床层面验证了人工智能辅助SNF分型系统在CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)耐药的激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌患者中的精准治疗价值。
编者按：2025年12月4日，由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队领衔，依托乳腺癌精准治疗协作组(BCTOP)，一项名为LINUX(BCTOP-L-M05，NCT05594095)的多中心、随机、对照Ⅱ期平台研究发表于顶级期刊《肿瘤细胞》(Cancer Cell)(IF=44.5)。该研究基于“复旦腔面四分型”(SNF分型)的精准治疗策略，首次在临床层面验证了人工智能辅助SNF分型系统在CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)耐药的激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌患者中的精准治疗价值。
面对HR+/HER2-患者CDK4/6i耐药治疗困境，LINUX研究破局
乳腺癌是全球发病率最高的癌症之一，其中HR+亚型约占全部病例的65%–75%。尽管内分泌治疗显著改善了患者预后，但该群体在诊断后20–30年内仍持续面临复发转移风险。随着CDK4/6i等药物的广泛应用，晚期HR+乳腺癌患者的生存期显著延长，疾病逐渐步入“慢性病”管理阶段。然而，CDK4/6i耐药后的治疗尚选择缺乏标准方案，已成为临床实践中的新难点与焦点。面对这一不断扩大的患者群体，临床实践中亟待更精准有效的治疗策略。
在此背景下，LINUX研究基于研究团队自主建立的“复旦腔面四分型”，探索了人工智能辅助下的精准治疗模式，首次前瞻性证实了该模式的疗效，形成了“临床研究-精准分型-治疗靶点-疗效验证”的精准医学研究完整闭环。
研究团队首先从CDK4/6i耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌未满足临床需求出发，通过对多组学数据的深度挖掘，揭示了疾病的内在异质性，建立了可临床转化的SNF分子分型系统。在此基础上，研究进一步为不同亚型推断出了潜在的精准治疗靶点，并匹配相应的靶向药物：SNF1亚型（经典腔面型）匹配mTOR抑制剂联合内分泌治疗方案、SNF2亚型（免疫调节型）匹配免疫联合化疗方案、SNF3亚型（增殖型）匹配PARP抑制剂联合化疗方案，SNF4亚型（RTK驱动型）匹配抗血管治疗。
研究设计
最终，LINUX研究作为高级别循证医学证据，首次确证了该分型指导的治疗策略能够显著提升疗效。这一“从临床中来，到临床中去”的完整循环，为精准医学研究提供了一个可复制的典范。
“复旦腔面四分型”指导精准治疗，较于传统治疗提升疗效
LINUX研究预设要求试验组较对照组客观缓解率（ORR）绝对值至少提高15%，方可判定为阳性结果；另外，若某个亚型试验组ORR低于20%的概率超过80%，则判定为无效方案而提前终止。
研究结果显示，SNF1亚型ORR低于20%的概率达到85.7%，提前终止，最终预测该亚型中依维莫司联合内分泌治疗组和医生选择的化疗（TPC）组的ORR为10%vs 0%。SNF3亚型氟唑帕利联合TPC和TPC组的ORR为40%vs 30%，未达到预设界值。
该研究的核心发现在于，SNF2和SNF4亚型的精准治疗策略相较于TPC展现了压倒性的疗效优势。SNF2亚型显示，卡瑞利珠单抗联合法米替尼及TPC的精准治疗方案ORR达到65%，显著优于TPC对照组的30%，提升幅度超过一倍。SNF4亚型患者显示，阿帕替尼联合TPC方案ORR高达70%，而TPC对照组仅为20%，疗效提升达3.5倍。更重要的是，疗效优势可转化为显著的生存获益，两个亚型的中位无进展生存期（PFS）也实现了翻倍的延长（SNF2:8.1个月vs 4.3个月；SNF4:7.0个月vs 3.4个月）。这一成果的深远意义在于，它不仅在统计学上证实了疗效的“量”的飞跃，更从“质”上揭示了精准医疗的价值：即通过AI分型筛选出优势人群，使原本对标准化疗反应欠佳的患者，获得了针对其特定肿瘤生物学行为的有效治疗方案，从而实现了真正的“同病异治”。
SNF1（A）、SNF2（B）、SNF3（C）、SNF4（D）ORR后验概率分布情况
国际首创新的AI驱动临床研究，开启了AI精准治疗时代二次革命
该研究的成功，标志着人工智能在肿瘤治疗领域的应用实现了从辅助工具到决策核心的范式跃迁。在精准治疗的发展史上，第一次精准医疗革命依赖于基因测序等分子生物学技术，实现了对疾病的静态分型（如HER2阳性、BRCA突变）。然而，这种模式存在局限性：检测成本高、周期长，且仅能覆盖有限的可成药靶点，难以应对肿瘤复杂的异质性和动态演变。LINUX研究成功引领了“第二次革命”，其颠覆性体现在三大根本性突破：
决策模式的革命：从“靶点指导”到“模型驱动”。临床研究不再依赖单一的生物标志物，而是利用训练成熟的AI模型，直接对常规HE染色病理切片这一最普及、最廉价的临床数据进行深度解读。AI作为“超级大脑”，整合形态学、肿瘤微环境等海量微观信息，输出可直接指导治疗的分子分型结果，将精准诊疗的门槛和成本降至极低。
研究范式的革命：从“假设验证”到“主动发现”。传统临床试着力于验证明确的研究假设（如抑制某个靶点）。本研究则采用基于贝叶斯假设的“平台试验”设计。它能根据实时入组数据，动态优化患者分配，快速识别有效方案并淘汰无效方案，极大提升了药物研发和临床验证的效率。
应用场景的革命：从“中心化”到“普惠化”。该模式摆脱了对昂贵、复杂的中心实验室的依赖。理论上，任何具备数字病理扫描设备的医院，均可接入此AI诊断平台，使最前沿的精准医疗方案有望像常规病理检查一样，快速覆盖至基层医疗机构，实现真正的普惠医疗。
综上所述，这项工作成功地将人工智能从幕后推向前台，使其成为临床决策和研究的核心驱动力。这不仅是技术应用的成功，更是临床研究范式的根本性变革，为全球肿瘤精准医疗的发展开辟了一条全新的、更具可及性和智能化的道路，真正开启了以AI为核心引擎的精准医疗新时代。
更大规模研究、更新平台骨架，迈向精准治疗时代二次革命深水区
基于LINUX试验的初步成功，研究团队后续拟开展针对SNF2和SNF4亚型精准治疗方案的多中心、随机对照III期临床试验，在更大规模的患者群体中验证其优越性。
另外，研究团队计划持续优化和扩展LINUX平台，将化疗骨架升级为抗体药物偶联物（ADC）骨架。因为在CDK4/6i耐药后，ADC已重塑了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。作为“平台试验”，LINUX研究的核心优势在于灵活性和可扩展性，未来计划将ADC作为每个SNF亚型的基础治疗，并根据亚型的生物学特性“叠加”不同的靶向药物。
随着新型抗肿瘤药物的不断面世，未来的挑战不再是有效药物的有无，而是如何智慧地使用这些强大的武器。正如LINUX平台试验，可以通过AI驱动的分子分型来指导ADC的精准联合应用，代表了从“ADC普适治疗”迈向“ADC精准治疗”的新纪元。
▌参考文献：
Lei Fan，Wen-Juan Zhang，Hui-Ping Li，et al.Precision treatment with artificial intelligence assisted subtyping enhances therapeutic efficacy in HR+/HER2−breast cancer:The LINUXtrial.Cancer Cell，2025.https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.11.003.
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